概述

   由于無菌工藝對技術(shù)依賴性高并且對患者可能造成潛在的危害，無菌藥物的生產(chǎn)工藝一直是藥物生產(chǎn)過程中關(guān)鍵的工藝步驟，無菌生產(chǎn)過程工藝核查由各國藥監(jiān)部門分別執(zhí)行，如美國FDA，WHO和EMA都要求對無菌工藝進行核查，因此知曉各個國家對“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”（GMP）的規(guī)范條款以及條款適用情形對藥企來說是十分必要的。 

值得一提的是，大多數(shù)GMP規(guī)范條款僅描述了需要完成哪些工作項目，卻沒有敘述應(yīng)該如何完成這些工作。因此這就需要企業(yè)建立起一套嚴謹審慎的系統(tǒng)方法來保證工藝符合GMP的規(guī)范要求。 

本文對無菌藥物相關(guān)的規(guī)范性指導(dǎo)原則和GMP基本的要求進行了概要性介紹，著重介紹工藝方面的規(guī)范要求。

生產(chǎn)工藝是產(chǎn)品質(zhì)量保證的基礎(chǔ)，與產(chǎn)品的質(zhì)量控制同樣非常重要。生產(chǎn)工藝規(guī)程必須事先確定且經(jīng)過驗證，生產(chǎn)過程必須嚴格執(zhí)行經(jīng)過驗證的操作方法。無菌工藝操作要求人員間緊密配合協(xié)作，溝通交流，以及具備相應(yīng)的設(shè)備體系，潔凈室和相關(guān)設(shè)施，無菌組件。

本文列出了不同國家藥監(jiān)部門對廠房，實驗室等級標(biāo)準，區(qū)域等級標(biāo)準，設(shè)備，人員，工藝和滅菌的要求（主要以WHO指導(dǎo)原則為主介紹，與其他地區(qū)指導(dǎo)原則對比的異同）

在設(shè)計和生產(chǎn)藥物制劑工藝過程中，我們應(yīng)該加強引入風(fēng)險管理定義（ICH Q9）和現(xiàn)代制藥質(zhì)量體系（ICH Q10）的理念。無菌藥物應(yīng)該在潔凈區(qū)域生產(chǎn)，根據(jù)工藝步驟我們可以將無菌制劑分為以下兩類：

1. 終端滅菌的產(chǎn)品

2. 部分或者全部步驟實施無菌生產(chǎn)的產(chǎn)品

無菌制劑的生產(chǎn)

為了減少細微?；蛘?/span>微生物污染給產(chǎn)品質(zhì)量造成的潛在風(fēng)險，無菌制劑每一步的生產(chǎn)操作環(huán)境必須具備規(guī)定水平的潔凈度。 

在產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，推薦使用單獨的設(shè)備生產(chǎn)含活性微生物或者不含活性微生物的產(chǎn)品，除非產(chǎn)品含特定的滅活微生物、去活化/容器已經(jīng)被充分的證明或者驗證的情況除外。除此以外，在滅菌前的工藝過程也需要盡可能降低生物負荷。

WHO指導(dǎo)原則建議應(yīng)該盡量縮短各個工序步驟之間的時間間隔，并且對間隔時間進行驗證，例如，設(shè)備清潔和滅菌的間隔，設(shè)備滅菌和成型的間隔，成型和產(chǎn)品滅菌的間隔。除此以外，指導(dǎo)原則強調(diào)了隔離器技術(shù)（Isolator technology）和吹填封技術(shù)（blow-fill-seal technologies）的優(yōu)勢以及實施過程中的注意事項。隔離器和袖管或手套系統(tǒng)應(yīng)該進行常規(guī)監(jiān)測，以及依照特定頻率進行泄漏測試是歐盟GMP和WHO重點關(guān)注內(nèi)容。

環(huán)境監(jiān)測計劃是實驗室控制的重要環(huán)節(jié)之一。監(jiān)測計劃應(yīng)涵蓋全部的生產(chǎn)班次，以及空氣，地面，墻面和設(shè)備表面，尤其與產(chǎn)品，容器和包材直接接觸的表面。

滅菌

通常來說，各個國家藥監(jiān)部門可以接受不同的滅菌方法，例如熱滅菌，過濾除菌法，輻射滅菌法，環(huán)氧乙烷(EtO)滅菌；但是熱滅菌法是首選使用的滅菌方法。各種負荷類型和負荷模式都需要經(jīng)過驗證。應(yīng)該使用生物指示劑作為附加的滅菌監(jiān)測方法，例如高壓滅菌指示帶和具有顏色變化的輻射指示片，都可以清晰的識別出物體處于的滅菌狀態(tài)。

無菌藥物應(yīng)盡可能的選終端滅菌的方法，盡可能在最終容器中采用熱滅菌方式進行。如果由于制劑的穩(wěn)定性原因或者包裝材料相容性的因素使產(chǎn)品不能采用最終容器熱滅菌的方式，那么可以考慮采用過濾除菌的方法。由于無菌等級的濾膜無法完全去除病毒和支原體，這種情形下可以考慮采用一定程度的熱滅菌方式作為過濾除菌的補充。

指導(dǎo)原則還建議在灌裝前接近灌裝點的位置采用另一新的無菌級別的濾膜進行二次過濾。濾膜的最大使用時間需要經(jīng)過驗證。濾膜的完整性測試也在指導(dǎo)原則中有所規(guī)定，濾膜纖維應(yīng)該不脫落，并且濾膜的吸收或浸出過程應(yīng)該不會影響產(chǎn)品組成成分。 

FDA指導(dǎo)原則要求無菌測定方法應(yīng)該是準確且可重復(fù)的；EU，GMP和WHO要求無菌制劑的測定方法應(yīng)該是保證產(chǎn)品無菌的一系列質(zhì)量控制的最終環(huán)節(jié)。測定應(yīng)該使用的待測的產(chǎn)品進行驗證。

人員

指導(dǎo)原則建議潔凈區(qū)內(nèi)的人員應(yīng)該盡可能減少。在潔凈區(qū)工作的人員，包括清潔工和設(shè)備維修工都應(yīng)該接受培訓(xùn)，掌握生產(chǎn)（無菌技術(shù)），潔凈室行為規(guī)范，人員衛(wèi)生，穿著隔離服和微生物方面的基礎(chǔ)知識。為了減少交叉污染，潔凈室應(yīng)雇傭稱職人員，否則需要執(zhí)行極其嚴格的清潔流程操作。