前言

前不久，筆者在設(shè)計(jì)一個(gè)化藥項(xiàng)目的含量方法學(xué)驗(yàn)證方案時(shí)，準(zhǔn)備按照常規(guī)的取20片，精密稱定后，研細(xì)后，取粉末適量，依法制備供試品溶液。平行制備6份。后發(fā)現(xiàn)由于樣品規(guī)格較小，取樣20片樣品研細(xì)后樣品量無(wú)法稱取6份樣品。討論后有兩方案：1、取20片，精密稱定后取得平均片重，取2*20片樣品研細(xì)后（2份樣品研細(xì)后混勻），取粉末適量，依法制備供試品溶液。平行制備6份。2、取6*20片，精密稱定后，研細(xì)（研磨成6份樣品），取粉末適量，依法制備供試品溶液。平行制備6份。兩方案各執(zhí)一詞各有利弊，在方案一種認(rèn)為取樣40片與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中取樣量不一樣；在方案2中認(rèn)為取樣研細(xì)為樣品提取過(guò)程，不應(yīng)此時(shí)進(jìn)行驗(yàn)證。為此筆者對(duì)重復(fù)性的定義、實(shí)驗(yàn)等進(jìn)行了一番研究。

一、定義：

ICH Q2（R1）分析方法驗(yàn)證：

精密度：分析方法的精密度是規(guī)定條件下對(duì)均質(zhì)樣品多次取樣進(jìn)行一系列檢驗(yàn)結(jié)果的接近程度（離散程度）。精密度可以從三個(gè)層次考慮：重復(fù)性、中間精密度、重復(fù)性。精密度考察應(yīng)使用均質(zhì)、可信的樣品。如果得不到，可用人為配制的樣品或樣品溶液進(jìn)行研究。分析方法的精密度通常以多次測(cè)量結(jié)果的變異性、標(biāo)準(zhǔn)偏差或變異系統(tǒng)來(lái)表達(dá)。

重復(fù)性：在同樣的操作條件下，在較短時(shí)間間隔的精密度，也稱組內(nèi)測(cè)量精密度。

中間精密度：實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部條件的改變，如不同日、不同實(shí)驗(yàn)分析者、不同儀器等情況精密度。

重現(xiàn)性：不同實(shí)驗(yàn)室之間的精密度。(合作研究，通常用于方法學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)化)

中國(guó)藥典2015版9101藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則：

精密度系指在規(guī)定的條件下，同一份均勻供試品，經(jīng)多次取樣測(cè)定所得結(jié)果之間的接近程度。精密度一般用偏差、標(biāo)準(zhǔn)偏差或相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。

在相同條件下，由同一個(gè)分析人員測(cè)定所得結(jié)果的精密度稱為重復(fù)性；在同一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，不同時(shí)間由不同分析人員用不同設(shè)備測(cè)定結(jié)果之間的精密度，稱為中間精密度；在不同實(shí)驗(yàn)室由不同分析人員測(cè)定結(jié)果之間的精密度，稱為重現(xiàn)性。

含量測(cè)定和雜質(zhì)的定量測(cè)定應(yīng)考察方法的精密度。

USP 1225 藥典方法驗(yàn)證：

定義—分析方法的精密度是單個(gè)檢測(cè)結(jié)果間的一致程度，當(dāng)方法重復(fù)使用于同一樣品的多個(gè)樣品時(shí)。分析方法的精密度通常以一系列測(cè)量值的標(biāo)準(zhǔn)偏差或相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（變異系數(shù)）來(lái)表示。精密度可以是在正常操作條件下，分析方法重現(xiàn)性和重復(fù)性程度的測(cè)量。在本文中，重現(xiàn)性指在不同的實(shí)驗(yàn)室使用分析方法，以共同研究的方式。中間精密度（通常也稱為粗放性）表述的是在同一實(shí)驗(yàn)室范圍內(nèi)的變化，不同的天數(shù)，不同的分析人員或相同實(shí)驗(yàn)室內(nèi)的不同儀器。重復(fù)性指的是在同一實(shí)驗(yàn)室內(nèi)，一小段時(shí)間內(nèi)，由同一實(shí)驗(yàn)人員在相同的設(shè)備上進(jìn)行分析。

測(cè)量系統(tǒng)分析（MSA）參考手冊(cè)第四版：

重復(fù)性（repeatability）是用一個(gè)評(píng)價(jià)人使用相同的測(cè)量?jī)x器對(duì)同一零件上的同一特性進(jìn)行測(cè)量所得到的的測(cè)量變差，他是設(shè)備本身的固有變差或能力。重復(fù)性是指在制定的測(cè)量條件下連續(xù)測(cè)量的原因（隨機(jī)誤差）的變差。重復(fù)性的最佳措辭為：當(dāng)測(cè)定條件已被確定和定義-以確定的零件、儀器、標(biāo)準(zhǔn)、方法、操作者、環(huán)境和假設(shè)之下，系統(tǒng)內(nèi)部的變差。

再現(xiàn)性（reproducibility）定義為有不同的評(píng)價(jià)人，采用相同的測(cè)量?jī)x器，對(duì)同一儀器的同一特性進(jìn)行測(cè)量所得的平均值的變差。再現(xiàn)性是指測(cè)量的系統(tǒng)之間或條件之間的平均值變差。

二、討論

通過(guò)以上四個(gè)定義可以看出重